文献分享–全面的肿瘤-免疫特征分析揭示肉瘤样肾细胞癌中矛盾性免疫敏感性的介导因素

作者，Evil Genius

今日bin语

2025年7月25日，该学员费用我已全额退款。

2025年8月8号仍然在群里恶意造谣，诽谤。

恶意造谣、诽谤需要负责的法律责任

就真的一点都不在乎自己的名誉，不珍惜自己的羽毛么？恶意诽谤很好玩么？

简单梳理一下整个事件

这个人参加了25年的单细胞空间培训，当时跟我说是研一新生。

上课的过程行为极度异常，引起了我和学员的大量怀疑，当然部分记录她到处在群里发送。

说是可以实现华大的底片设置，大家都想看看，结果一直在群里骗人

异常行为引起了大量的怀疑，包括我也怀疑

随后我将她踢出了上课群，当然了，处理方式有点失当，这时候有学员建议我退款就算了

然后2025年7月25日我想尽办法把钱都退给了她，她上了20多节课，所有的视频脚本讲义就当送她了。

我本以为这事情就算翻篇了，没打算继续往下了，相互做人留一线，日后有缓和的余地，没想到直到2025年8月8号仍然在群里恶意诽谤，造谣。

我真的有点忍不住了，请教了一些前辈。

当然了，自己也有很大提升的空间，很多事情我没经历过，但是该挨的打还是躲不了。

今日分享文献

知识积累

具有肉瘤样特征的肾细胞癌（sRCC）是一种高度侵袭性肿瘤，但对免疫检查点阻断（ICB）治疗反应尤为显著。为深入解析这种矛盾性免疫敏感性的微环境调控机制，通过单细胞测序技术对人类sRCC肿瘤进行分析，并与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）进行对比，同时在总计超过3,000例RCC肿瘤的空间转录组和bulk转录组数据集中进行验证。通过多维度研究方法，揭示了sRCC中存在的强大免疫网络特征：sRCC中肿瘤浸润性T细胞呈现更高活化状态并伴随耗竭表型，同时CXCL13表达显著富集。与之相呼应的是，三级淋巴结构在sRCC中广泛存在，与体液免疫活性增强的功能特征相平行。肿瘤克隆分析显示sRCC中铁代谢相关通路异常活跃，这或可成为潜在治疗靶点。进一步利用sRCC的矛盾生物学特性，开发出基因组去分化特征（GDS）——虽然该特征提示不良预后，但能跨队列、跨瘤种精准识别最可能从ICB治疗中获益的患者群体。

肾细胞癌（RCC）包含多种组织学特征不同的上皮亚型，其中最常见的是透明细胞肾细胞癌（ccRCC），占RCC病例的75%。伴有肉瘤样去分化的RCC（sRCC）是一种罕见亚型，其诊断性特征为梭形细胞形态。虽然仅占RCC确诊病例的5%，但约80%的sRCC患者在确诊时已进展至晚期，历史上sRCC患者的生存期罕有超过一年，这使其成为最具侵袭性的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一。

目前认为肉瘤样克隆是通过上皮-间质转化（EMT）从上皮型RCC细胞转变而来，但EMT相关肉瘤样转化的生物学影响及其导致的易感性仍未完全阐明。

尽管具有高度侵袭性，sRCC却呈现出免疫炎症性肿瘤微环境（TME）——与ccRCC相比，其程序性死亡配体1（PD-L1）表达、效应T细胞特征及炎性髓系程序均显著富集。靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1轴的免疫检查点阻断（ICB）疗法已显著改善ccRCC患者群体的生存，而sRCC患者（对其他抗癌疗法耐药）正是ICB治疗获益最显著的亚群。sRCC对ICB的反应性可能部分归因于其炎症特征，但包括PD-L1表达在内的炎症标志物并不能预测RCC对ICB的治疗反应。

结果1、sRCC中的T细胞呈现活化与耗竭标志物共表达特征

结果2、CXCL13在sRCC肿瘤浸润性T细胞中显著富集

scRNA

差异基因分析显示，ccRCC的CD8+T细胞显著高表达FOS/JUN/CD69等早期活化基因，而sRCC则富集效应分子（GZMB）和共抑制分子（PDCD1/TIGIT/LAG3）。特别值得注意的是，CXCL13——其表达与ccRCC不良预后相关——成为sRCC CD8+T细胞中最显著上调的基因（L2FC=1.00，FDR=8.13×10^-161）。

CD4+T细胞分析（n=8,299个细胞）同样显示：ccRCC富集初始样/早期活化亚群，而sRCC富集含CCL5等活化基因的群体。CXCL13仍是sRCC vs ccRCC CD4+T细胞中最显著的差异基因，且sRCC中CXCL13-high亚群占比更高（17.9% vs 4.4%，p=0.114）。

结果3、sRCC中三级淋巴结构（TLS）广泛存在

结果4、体液免疫是sRCC抗肿瘤反应的功能性组分

CXCL13通过CXCR5介导B细胞向淋巴组织（包括TLS）的趋化作用。单细胞交互分析显示，与ccRCC相比，sRCC中CD8+T细胞与B细胞间的CXCL13-CXCR5信号预测强度显著升高

结果5、髓系细胞群支撑sRCC微环境中的适应性免疫进程

研究揭示，肉瘤样肾细胞癌（sRCC）的肿瘤微环境中存在独特的免疫特征：其浸润性T细胞呈现高度活化但伴随耗竭表型，并显著富集CXCL13表达；三级淋巴结构（TLS）广泛存在且与B细胞活化、抗体产生密切相关。单细胞分析显示，sRCC中髓系细胞通过铁代谢相关基因（FTH1/SLC40A1）高表达和增强的CD86-CD28/CTLA-4信号网络，协同促进T细胞活化和体液免疫应答。功能实验证实sRCC患者血清IgG能特异性结合肿瘤细胞并增强髓系细胞的吞噬活性，形成完整的"抗体产生-肿瘤识别-ADCC清除"免疫循环。这种独特的免疫炎症微环境解释了sRCC对免疫检查点抑制剂（ICB）的显著敏感性，为精准免疫治疗提供了新靶点。

结果6、肿瘤克隆分析揭示肉瘤样肾细胞癌（sRCC）中铁代谢程序与潜在新抗原的富集特征

肿瘤克隆分析揭示，肉瘤样肾细胞癌（sRCC）中铁代谢程序与潜在新抗原显著富集。空间转录组显示，肉瘤样区域富集炎症/增殖通路（如EMT信号）和适应性免疫特征（尤其体液免疫与抗原呈递），而透明细胞区域以脂肪酸氧化通路为主。单细胞测序发现sRCC肿瘤克隆特异性高表达SEMA3C、DCBLD2及金属内吞介质CD44，且铁死亡相关特征在多个队列中一致上调。同时，sRCC表现出内源性逆转录病毒（hERV）的异常活化——COH和TCGA队列共同鉴定出3个显著富集的HERV-H家族成员（hERV_1366/5738/6095），其编码的20个肽段被预测为HLA-A*02:01强结合表位。此外，sRCC中113个异常剪接事件产生17个高亲和力潜在新抗原。这些发现揭示了sRCC中由铁代谢紊乱、hERV激活及异常剪接共同构成的独特抗原景观，为解释其特有的免疫敏感性提供了分子基础。

结果7、基于sRCC肿瘤克隆的转录特征（GDS）在转移性肾癌中具有双重临床价值：虽然提示不良预后，但能预测免疫治疗疗效

研究团队通过整合单细胞测序（scRNA-seq）与多队列批量转录组数据（Javelin101/CheckMate/TCGA KIPAN），从sRCC差异表达基因中提炼出10个核心基因（CD44/COL6A1/DCBLD2等），构建了基因组去分化特征（GDS）。该特征在病理确认的肉瘤样区域显著富集，且与晚期临床参数（核分级4级/转移性/IV期疾病）正相关。尽管GDS-high患者总生存（OS）和无病生存（DFS）更差（图7E），但在IMmotion151临床试验中显示出独特的预测价值：

• 疗效预测：GDS-high患者接受阿替利珠单抗/贝伐珠单抗（atezo/bev）较舒尼替尼显著延长无进展生存（PFS），而GDS-low患者无差异；
• 应答关联：ICB应答者的GDS评分显著高于非应答者，且GDS-high组ORR达44.9%（舒尼替尼组仅26.5%）；
• 跨瘤种验证：在HCRN-GU16-260和CheckMate队列中，GDS-high患者接受纳武利尤单抗（nivo）的PFS和ORR（65% vs 17%）显著更优，且在黑色素瘤中同样显示预测价值
  

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