FSP1成为肺癌治疗新靶点

在肺癌治疗领域，我们一直在寻找一种方法，能够精准地掐住肿瘤细胞最致命的弱点，让它们在体内自己崩解。近年来，铁死亡（一种细胞死亡方式）逐渐进入临床研究者的视野。它不同于传统的凋亡，也不是坏死，而是一种由脂质过氧化失控导致的细胞破裂过程。对于肿瘤细胞来说，铁死亡就像是一颗深埋体内的定时炸弹：如果它们不能及时清除体内不断产生的脂质过氧化物，最终就会因膜结构被破坏而死亡。

当然，癌细胞从不轻易认输，它们演化出一套又一套防御系统来阻止铁死亡的发生。长期以来，我们认为GPX4是这一系统的核心灭火器，它通过将有毒的脂质过氧化物转化为无害物质，帮助细胞避免死亡。但新研究发现，肺癌细胞其实还暗藏着另一个同样强大的备用灭火器——FSP1蛋白。而正是这一发现，为开发全新的肺癌治疗策略打开了大门。

研究团队在基因工程小鼠体内敲除FSP1后发现，肿瘤的生长几乎被掐断，效果与直接敲除GPX4一样强烈。更令人意外的是，肺癌细胞在体外培养时并不依赖FSP1——它们在培养皿里照样能活得很好，仿佛不需要这台灭火器。但一旦回到真实的生理环境里，没有FSP1的肿瘤就像掉进氧化陷阱一样被快速扼杀。这说明癌细胞在体内环境中，更容易遭受脂质氧化的压力，而FSP1正是它们维持生存的关键保障。

进一步的脂质组学分析显示，缺失FSP1的肿瘤组织内，氧化脂质的大量堆积，就像火势已经失控；而当研究者补充外源抗氧化剂，如维生素E，或使用能够捕获脂质自由基的药物时，这些濒死肿瘤竟然又恢复了生长。也就是说，只要把自由基压下去，肿瘤还是能继续扩张。这进一步印证：FSP1缺失所导致的肿瘤抑制的确来自铁死亡，而不是其他细胞死亡途径。

更值得关注的是，在临床肺癌样本中，FSP1的表达会随着肿瘤分期升高而不断升高，FSP1越高，患者生存越差。与之相比，GPX4虽然重要，但其表达与预后并无明显关联。这意味着FSP1很可能是更具有肿瘤特异性的靶点，能够帮助我们更精准地区分需要灭火器才能活下去的癌细胞。

研究团队也尝试使用新开发的FSP1抑制剂，在动物模型中进行治疗。结果显示，这些抑制剂不仅能明显减缓肿瘤生长，还能延长实验动物的存活期。而且药物的作用高度定点，只对表达正常FSP1的肿瘤有效，而对携带FSP1耐药突变体的肿瘤几乎无效，这说明药物的抑制作用确实来自对FSP1的精准打击。

更重要的是，FSP1抑制剂并没有明显破坏免疫系统，也没有像GPX4抑制那样产生广泛的毒性反应。这为未来将FSP1抑制剂推向临床奠定了基础。对于肺腺癌患者，尤其是携带KRAS突变、伴随KEAP1或STK11等高危基因共突变的患者，这一治疗策略有望成为新的突破口。

参考文献：

Wu K, Vaughan A J, Bossowski J P, et al. Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer[J]. Nature, 2025: 1-9.