一、基础性质

英文名称：ACTH (4-11), human；Human Adrenocorticotropic Hormone fragment (4-11)；MEHFRWGK peptide

中文名称：人源促肾上腺皮质激素（4-11）片段；ACTH N 端 8 肽活性域

多肽序列：H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-OH

单字母序列：H-MEHFRWGK-OH

等电点（pI）：理论值 8.5-9.0（含 2 个碱性氨基酸 Arg、Lys，1 个酸性氨基酸 Glu，整体呈弱碱性）

分子量：约 1090.27 Da

分子式：C50H71N15O11S

外观与溶解性：白色粉末，纯度≥98%；易溶于水、PBS 缓冲液（pH 7.0-7.4），微溶于甲醇、乙醇，不溶于氯仿、乙醚等非极性溶剂；水溶液浓度达 5 mg/mL 时无聚集、无浑浊，稳定性良好。

稳定性：-20℃干燥避光条件下可保存 24 个月以上；水溶液在 4℃下稳定 10 天，37℃生理条件下半衰期约 12 小时；序列中的 Trp 吲哚环和 Arg 胍基可增强肽链构象稳定性，但缺乏化学修饰，易被血液中的肽酶水解，体内半衰期较短。

结构式：

二、核心生物活性与作用机理

1. 核心生物活性

ACTH (4-11), human 主要通过激活 MC2R 受体介导的信号通路发挥生物学功能，具体活性表现为：

肾上腺皮质激素分泌调控：可剂量依赖性地促进肾上腺皮质细胞分泌皮质醇，EC₅₀值约为 10⁻⁶ mol/L，是体内下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴功能调控的重要片段。

能量代谢调节：通过促进皮质醇分泌，间接调控糖异生、脂肪分解及蛋白质代谢过程，在应激状态下的能量稳态维持中发挥作用。

细胞增殖促进：能轻度促进肾上腺皮质细胞的增殖，参与肾上腺皮质的组织重构过程。

研究工具价值：作为 ACTH 结构 - 功能关系研究的模型肽，用于解析 N 端结构域在受体结合及信号激活中的作用机制，筛选 MC2R 受体激动剂 / 拮抗剂。

2. 作用机理

该肽段的生物活性基于MC2R 受体的激活及下游信号通路调控，具体机制如下：

受体识别与激活

肽段 C 端碱性核心区的 Arg、Lys 残基通过静电作用与 MC2R 受体胞外域的负电荷区域结合，Trp 的吲哚环嵌入受体的疏水结合口袋，形成稳定的肽 - 受体复合物；N 端极性调控区的盐桥结构维持肽段的活性构象，增强与受体的结合效率。

肽段结合诱导 MC2R 受体发生构象变化，激活与受体偶联的 Gs 蛋白。

2.下游信号通路激活

腺苷酸环化酶（AC）-cAMP-PKA 通路：Gs 蛋白激活后，进一步激活腺苷酸环化酶，催化 ATP 生成 cAMP；细胞内 cAMP 水平升高，激活蛋白激酶 A（PKA）；PKA 磷酸化下游靶蛋白，促进肾上腺皮质细胞内胆固醇向孕烯醇酮转化，最终启动皮质醇的合成与分泌。

细胞增殖调控机制：cAMP-PKA 通路激活后，上调细胞周期蛋白（Cyclin D1）的表达，促进肾上腺皮质细胞从 G1 期进入 S 期，加速细胞增殖；同时，通过激活 MAPK 通路，增强细胞的存活能力。

三、应用领域与原理

1. 主要应用领域

神经内分泌系统研究：用于解析下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调控机制，明确 ACTH N 端结构域在皮质醇分泌中的功能价值。

肾上腺疾病研究：作为工具肽，研究肾上腺皮质功能亢进、功能减退等疾病的发病机制，探索疾病治疗的潜在靶点。

肽类药物开发：作为先导肽，通过化学修饰（如环化、PEG 化、脂肪酸修饰）增强其体内稳定性和受体亲和力，开发用于肾上腺疾病治疗的 MC2R 受体激动剂 / 拮抗剂。

细胞生物学研究：用于体外肾上腺皮质细胞培养，研究皮质醇合成与分泌的调控机制，筛选影响肾上腺皮质功能的小分子化合物。

2. 应用原理

神经内分泌研究原理：通过体内给药实验，检测肽段对小鼠血清皮质醇水平的影响；结合体外细胞实验，分析肽段与 MC2R 受体的结合亲和力及下游信号通路的激活效率，阐明 ACTH 的作用机制。

肾上腺疾病研究原理：在肾上腺皮质功能减退动物模型中，给予该肽段后检测皮质醇分泌水平、肾上腺皮质细胞增殖率及相关基因的表达变化，评估肽段对疾病的治疗效果。

药物开发原理：基于肽段的结构特征，通过环化修饰增强构象稳定性，PEG 化修饰延长体内半衰期，开发长效、高活性的 MC2R 受体激动剂；同时，以肽段 - MC2R 结合为靶点，筛选受体拮抗剂，用于治疗肾上腺皮质功能亢进症。

细胞生物学研究原理：在体外肾上腺皮质细胞培养体系中，加入该肽段后检测细胞内 cAMP 水平、皮质醇分泌量及相关信号分子的磷酸化水平，解析皮质醇合成与分泌的调控机制。

四、研究进展

结构 - 活性关系优化：通过氨基酸定点突变实验证实，C 端 Arg 和 Trp 残基是维持受体结合活性的关键位点，替换为 Ala 后肽段活性下降 90% 以上；将 N 端 Met 替换为 D-Met 后，肽段对肽酶的耐受性提升，体内半衰期延长至 24 小时。

长效类似物开发：对 ACTH (4-11) 进行 N 端棕榈酰化修饰，修饰后的肽段可与白蛋白结合，体内半衰期延长至 72 小时，在肾上腺皮质功能减退大鼠模型中，皮质醇分泌的促进效果持续时间显著长于天然肽段。

MC2R 受体拮抗剂筛选：基于该肽段的结构，设计合成了一系列 MC2R 受体拮抗剂，其中化合物 ACTH-Anti-1 对 MC2R 受体的抑制常数（Ki）为 5×10⁻⁸ mol/L，在肾上腺皮质功能亢进大鼠模型中，可显著降低血清皮质醇水平，改善疾病症状。

疾病诊断应用探索：研究发现，库欣综合征（肾上腺皮质功能亢进）患者血清中该肽段的表达水平与疾病严重程度呈正相关，有望成为该疾病诊断及预后评估的潜在生物标志物。

五、相关案例分析

皮质醇分泌调控案例：在大鼠离体肾上腺皮质细胞实验中，加入 10⁻⁶ mol/L 的 ACTH (4-11) 后，细胞分泌皮质醇的水平提升 40%；加入 MC2R 受体拮抗剂后，皮质醇分泌水平恢复至基础水平，证实其作用依赖 MC2R 受体激活。

长效修饰肽治疗案例：将棕榈酰化修饰的 ACTH (4-11) 用于肾上腺皮质功能减退大鼠模型，每周给药 1 次，连续 4 周后，大鼠血清皮质醇水平维持在正常范围，体重增长恢复正常，而天然肽段组需要每日给药才能维持相同效果。

拮抗剂筛选案例：某研究团队利用该肽段构建 MC2R 受体高通量筛选模型，从 3000 个化合物中筛选出 2 个高活性拮抗剂；其中化合物 ACTH-Anti-2 在库欣综合征大鼠模型中，可使血清皮质醇水平降低 50%，肾上腺皮质增生程度显著减轻，且对其他内分泌系统无明显影响。