老年人抗癌的关键：重振CD8+ T细胞对抗癌症的能力

我们都知道，癌症的发病率随着年龄的增长而显著升高。研究表明，我国65岁以上人群中，每100人就有1人患癌。这是因为老年人的细胞更容易出现突变，免疫系统也逐渐变弱，不再能像年轻时那样有效地抵御癌细胞的侵袭。

当细胞发生癌变后，它会向周围的组织发送信号，招募各种类型的细胞来协助它的生长和扩散。成纤维细胞被招募来支持肿瘤的结构，为肿瘤提供必要的基质和生长因子。内皮细胞则帮助形成新的血管，为肿瘤提供充足的营养和氧气。免疫细胞，如巨噬细胞和淋巴细胞，也会被吸引到肿瘤部位，但这些细胞可不是来消灭癌细胞的。它们往往被癌细胞“劫持”，反过来帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击。这些细胞以及它们分泌的各种信号分子共同构成了一个促进肿瘤生长、扩散和转移的复杂网络。这就是医生所说的“肿瘤微环境”。

面对这样的肿瘤微环境，我们是否就无计可施了呢？当然不是。科学家发现，我们的免疫系统中有一种叫CD8+ T的细胞，它们擅长深入肿瘤微环境杀灭癌细胞。更妙的是，它们会记住癌细胞，并在未来快速响应。CD8+ T细胞在发展过程中会经历两个不同的状态：Tprog阶段和Tterm阶段。Tprog阶段的CD8+ T细胞可以不断复制自己，保持数量；而Tterm阶段的CD8+ T细胞则可以直接执行杀死癌细胞的任务，但它们不能再复制自己。

研究发现，老年人比年轻人更难以依靠CD8+ T细胞来抵御和控制癌症的扩散。这是因为，在老年人中，CD8+ T细胞有时会跳过Tprog阶段，直接变成Tterm阶段。这样，具有增殖潜力的Tprog细胞比例减少，导致整体的CD8+ T细胞数量不足，无法有效控制肿瘤。此外，老年人的CD8+ T细胞非常敏感和脆弱，容易在遇到压力或挫折时进入耗竭状态，失去对抗癌细胞的能力。

更糟糕的是，老年人的肿瘤微环境会进一步削弱CD8+ T细胞的能力。研究人员发现，在老年鼠的肿瘤中，CD8+ T细胞中出现了一种新类型的细胞，称为Ttad（年龄相关功能障碍T细胞）。与正常的CD8+ T细胞相比，Ttad细胞显得无所作为，它们在肿瘤微环境中只“吃闲饭”，而不参与攻击和消灭癌细胞。

此外，上游树突状细胞的数量和质量的下降，也使衰老个体的CD8+ T细胞在肿瘤微环境中变得无力。树突状细胞在免疫系统中起着关键作用，它们负责识别和捕捉抗原（如癌细胞的片段），并将处理好的抗原呈递给CD8+ T细胞，从而激活这些细胞，使它们做好战斗准备。然而，老年人体内可以识别和处理抗原的“侦察兵”变少了。同时，剩余的树突状细胞功能也逐渐减弱，它们表面的关键蛋白表达量也减少了。这些变化导致树突状细胞无法有效地向CD8+ T细胞传递抗原信息，使得CD8+ T细胞无法正常工作。

研究人员指出，通过靶向治疗髓样细胞，可以重新激活常规1型树突状细胞的功能，从而恢复老年人中的CD8+ T细胞免疫功能，使老年人的免疫系统可以更有效地对抗肿瘤。这一发现为老年人抗癌提供了新思路。

参考文献：

Chen ACY, Jaiswal S, Martinez D, Yerinde C, Ji K, Miranda V, Fung ME, Weiss SA, Zschummel M, Taguchi K, Garris CS, Mempel TR, et al. The aged tumor microenvironment limits T cell control of cancer. Nature Immunology 2024.