疾病基因定位新突破：TGFM精准锁定基因与组织

  随着对复杂疾病遗传机制研究的深入，研究者们发现疾病的发生和发展往往涉及多个组织中不同的生物学过程。在复杂疾病的研究领域，精准定位与疾病相关的基因和组织是揭示疾病遗传机制的关键。近期，《Nature Genetics》杂志发表了一篇题为“Fine-mapping causal tissues and genes at disease-associated loci”的研究文章，提出了一种名为组织-基因精细定位（Tissue-Gene Fine-Mapping, TGFM）的创新方法，为疾病相关基因和组织的精准定位提供了新的研究工具。

Fine-mapping causal tissues and genes at disease-associated loci

研究背景：复杂疾病的多组织机制

  复杂疾病往往涉及多个组织和基因的相互作用。以往的研究通过全基因组关联研究（GWAS）识别了一些与疾病相关的基因或组织，但这些研究存在局限性，比如可能受到基因与组织之间的相关性影响，或未能充分考虑组织特异性的基因表达调控。因此，开发一种能够综合考虑基因和组织之间复杂关系的精细定位方法，对于深入理解疾病遗传机制具有重要意义。

TGFM方法原理

  TGFM方法通过分析总结统计数据和表达数量性状位点（eQTL）数据，推断每个基因-组织对在疾病位点上的后验包含概率（PIP）（图1）。TGFM考虑了基因和组织之间的共调节，并模拟了顺式预测表达模型的不确定性，以实现正确校准。TGFM模型的核心在于将疾病表型视为基因表达的顺式遗传成分和非中介遗传变异的线性组合。通过这种模型，TGFM能够评估每个基因-组织对和遗传变异对疾病表型的潜在影响。

图1：仿真研究中组织-基因精细定位方法的校准与功效分析

TGFM方法的步骤包括：

• 首先对每个基因-组织对进行eQTL精细定位，估计因果cis-eQTL效应大小的后验分布；
• 然后对每个基因-组织对的cis预测表达模型进行随机采样；
• 接着在目标数据集中进行疾病精细定位，估计每个遗传元素的PIP；
• 最后对多次采样结果进行平均，得到最终的PIP估计值。

实验验证：TGFM的准确性和功效

  为了评估TGFM在识别GWAS关联背后因果组织和基因方面的校准和功效，研究者们进行了模拟研究。模拟研究使用了来自英国生物样本库（UKBB）的无关个体的真实基因型来模拟数量性状表型和基因表达表型（图2）。

图2：仿真研究中TGFM对不同类别遗传元件的精细定位校准与功效

  通过广泛的模拟实验，研究者验证了TGFM的准确性和功效。与其他方法（如coloc、FOCUS、cTWAS等）相比，TGFM在不同的eQTL样本量下均表现出良好的校准性能，并且在相同的假发现率（FDR）水平下，TGFM的检测功效更高（图3）。TGFM在较大的eQTL样本大小下具有适度的功效，并且在相同的假发现率（FDR）水平下，TGFM比其他方法具有更高的功效。这一结果表明，TGFM在精细定位因果基因-组织对方面具有显著优势。

图3：16种独立UKBB疾病与性状的TGFM遗传元件精细定位汇总结果

TGFM的实际应用

应用于45种疾病和性状

  TGFM被应用于45种英国生物样本库疾病或性状，使用了来自38个GTEx组织的eQTL数据。研究结果表明，平均每个疾病或性状有147个PIP>0.5的因果遗传元素，其中11%为基因-组织对（图4）。这些因果基因-组织对既包括已知的生物学关联（如TPO-甲状腺与甲状腺功能减退），也包括生物学上合理的发现（如SLC20A2-主动脉动脉与舒张压）。

图4：TGFM在45种疾病和性状中的应用结果

单细胞eQTL数据的应用

   TGFM还被应用于九种外周血单个核细胞（PBMCs）的单细胞eQTL数据，并与GTEx组织联合分析（图5）。通过这种分析，额外识别出30个因果基因-PBMC细胞类型对。这一发现表明，单细胞eQTL数据的分析有助于进一步揭示疾病相关基因的细胞特异性表达模式。

图5：TGFM在单细胞eQTL数据中的应用

TGFM的优势与意义

   TGFM作为唯一在校准方面表现良好的方法，能够同时精细定位因果基因-组织对和非中介遗传变异，并考虑了顺式预测表达的不确定性。这种综合分析能力使得TGFM在疾病遗传机制的研究中具有独特的优势。TGFM在多个疾病和性状中识别出与已知疾病机制一致的基因-组织对，并提出了一些新的生物学上合理的假设。例如，TGFM发现TPO基因在甲状腺组织中对甲状腺功能减退的影响，以及SLC20A2基因在主动脉动脉中对舒张压的影响（图6）。

图6：TGFM识别的关键基因-组织对示例

单细胞水平的发现

  通过分析单细胞eQTL数据，TGFM在特定细胞类型中发现了额外的因果基因。例如，在PBMC细胞类型分析中，TGFM识别了与特定疾病相关的细胞类型特异性基因表达模式（图7）。这些发现有助于进一步理解疾病在细胞水平上的遗传基础。

图7：TGFM在PBMC细胞类型中的发现

总结与展望

   TGFM作为一种强大的工具，能够帮助研究人员在疾病相关基因和组织的精细定位上取得进展。这不仅有助于揭示复杂疾病的遗传基础，还可能为新治疗策略提供潜在的靶点。随着eQTL数据集的不断扩展和完善，TGFM的应用前景将更加广阔，有望在未来的疾病遗传学研究中发挥更加重要的作用。
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