IKZF1和IKZF3：解锁免疫与肿瘤治疗的新钥匙

IKZF1和IKZF3：解锁免疫与肿瘤治疗的新钥匙

在免疫学和肿瘤治疗领域，IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）这两个名字正逐渐成为研究的热点。它们不仅是关键的转录因子，还在调节免疫细胞功能和肿瘤细胞增殖中发挥着重要作用。

IKZF1和IKZF3：免疫与肿瘤的关键调节因子

IKZF1和IKZF3属于Ikaros家族蛋白，是具有高度保守锌指结构的转录因子。它们在多种免疫细胞中发挥多效性作用，特别是在淋巴细胞的分化和增殖中起关键作用。例如，IKZF1参与白细胞介素2（IL-2）的表达调节，影响T细胞的激活和增殖；而IKZF3则在B细胞分化成熟的中后期发挥主导作用。

在肿瘤领域，IKZF1和IKZF3的异常表达与多种血液系统恶性肿瘤的发生和发展密切相关。例如，在多发性骨髓瘤（MM）中，IKZF1和IKZF3的过度表达导致恶性浆细胞的大量增殖。因此，靶向IKZF1和IKZF3的药物开发为治疗多种血液系统恶性肿瘤和自身免疫疾病提供了新的策略。

IKZF1和IKZF3的靶向治疗

近年来，靶向IKZF1和IKZF3的药物开发取得了显著进展。免疫调节药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺通过与cereblon（CRBN）E3泛素连接酶结合，诱导IKZF1和IKZF3的降解，从而发挥抗肿瘤和免疫调节作用。然而，这些药物在治疗复发性/难治性肿瘤时效果有限，存在未被满足的临床需求。

1. 分子胶降解剂（CELMoDs）

CELMoDs（Cereblon E3泛素连接酶调节剂）是一类新型的沙利度胺类似物，能够更有效地降解IKZF1和IKZF3。与传统的IMiDs相比，CELMoDs具有更高的结合力和特异性，能够更深度地降解目标蛋白。目前，多个CELMoDs类化合物已进入临床研究阶段，显示出良好的体内外活性。

CC-92480：首个进入临床的CELMoDs，显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。

CC-220（Iberdomide）：在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）和系统性红斑狼疮（SLE）中表现出潜在的临床疗效。

CC-99282：在治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）中显示出较高的缓解率。

CFT-7455：新一代CELMoDs，具有更高的生物学活性和更长的半衰期，但需注意其副作用。

2. PROTACs技术

PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）是一类通过蛋白酶体降解靶蛋白的小分子药物。研究表明，PROTACs能够识别众多的肿瘤靶点，包括IKZF1和IKZF3。例如，某些基于CRBN的PROTACs能够高效降解IKZF1和IKZF3，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

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