合作文章|从机制到临床：Setdb1 缺失诱导新型 Treg 亚群，为移植患者规避肿瘤风险提供新思路

1 文章信息

文章主题：靶向 T 细胞中的 Setdb1 可诱导移植耐受而不损害抗肿瘤免疫

组学技术：转录组、单细胞转录组、CUT&Tag

研究团队：华中科技大学同济医学院附属同济医院兰培祥、陈刚和陈知水等

2 研究背景

近期研究发现调节性 T 细胞（Treg）的异质性主要由其可塑性及微环境所致，在炎症条件下 Treg 功能与 Foxp3 转录常显著丧失，这与保守非编码序列（如 CNS2/TSDR）的去甲基化相关，而 Foxp3 表达及 Treg 功能还依赖组蛋白甲基化；SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1（Setdb1）作为 H3K9 甲基转移酶，在 T 细胞激活后可表观调控 Th1、Th17 等亚群分化，其缺陷会加剧 Th1 极化，而本研究表明 Setdb1 缺陷小鼠可延长同种异体移植物存活且不影响肿瘤控制，该效应与不依赖 Foxp3 表达的 Treg 细胞分化增强及胸腺中低表达 IL-1R2 和 IL18R1 的新型 Treg 亚群诱导相关，机制上 Setdb1 通过转录因子 ATF1 招募调节组蛋白甲基化以影响炎症环境中 Treg 稳定性，这突显了 Setdb1 作为免疫耐受关键调节因子及促进移植耐受并保留抗肿瘤免疫的潜在治疗价值。

3 研究结论

文章研究发现，H3K9 甲基转移酶 Setdb1 缺失的小鼠可消除移植物相关排斥反应，同时保留完整的抗肿瘤免疫功能。RNA 测序显示，Setdb1 缺失不影响 T 细胞活化或细胞因子生成，但可诱导调节性 T 细胞（Treg）相关基因的表达上调。通过单细胞 RNA 测序发现，Setdb1 缺失可在胸腺中诱导产生一种新的 Treg 细胞群体，该 Treg 细胞亚群表达较低水平的 IL-1R2 和 IL-18R1。机制上，在 Treg 细胞诱导过程中，转录因子 ATF 会招募 Setdb1 并改变组蛋白甲基化状态。研究将 T 细胞中的 Setdb1 定义为 Treg 细胞分化的枢纽，其缺失可使抑制移植物排斥与维持抗肿瘤免疫这两种功能解偶联。

4 结果展示

图1 Setdb1 缺失导致调节性 T 细胞比例增加

图2 Setdb1 调控胸腺中调节性 T 细胞（Treg）的发育

图3 ATF1 是将 Setdb1 招募至特定组蛋白所必需的