最新的33+文章，跨循环系统和组织的泛癌代谢分析，嘌呤代谢也是火起来了！

一、文章信息

• 发表杂志名称：Molecular Cancer
• 中文标题：嘌呤代谢：跨循环系统和组织的泛癌代谢失调
• 英文标题：Purine metabolism: a pan-cancer metabolic dysregulation across circulation and tissues
• 影响因子：33.9
• 发表日期：2025 年 10 月 14 日

二、研究概述

本研究聚焦肿瘤代谢重编程，通过多中心、多组学整合分析，探索泛癌层面的代谢特征与分子机制。研究对 2 个临床中心的 2561 名癌症患者（涵盖 20 种癌症类型）和 604 名健康对照者的血浆样本进行代谢组学分析，鉴定出次黄嘌呤（hypoxanthine）升高、半胱氨酸（cysteine）和丙酮酸（pyruvic acid）降低这 3 个泛癌生物标志物。基于次黄嘌呤的核心预测作用，进一步从 TCGA 数据库中筛选出 33 个核心嘌呤代谢相关基因（PMRGs），并分析其在免疫调节和总生存期方面的影响。最后通过药物 - 转录组学和药物 - 蛋白质组学分析，提出了靶向嘌呤代谢的潜在治疗化合物，为抗肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

三、详细解读

（一）研究目标与解决的实际问题

1. 核心研究目标

• 揭示泛癌中保守的代谢失调特征，筛选具有普适性的循环代谢生物标志物。
• 鉴定嘌呤代谢相关的核心基因特征，阐明其与肿瘤免疫微环境（TIME）及患者预后的关联。
• 基于多组学数据预测靶向嘌呤代谢重编程的潜在治疗药物，为泛癌精准治疗提供靶点。

2. 解决的实际问题

• 现有癌症诊断标志物多具有癌种特异性，缺乏广谱、高准确度的泛癌筛查指标。
• 嘌呤代谢在癌症中的作用机制尚未完全明确，其与免疫调节的关联有待系统解析。

• 亟需挖掘针对泛癌代谢重编程的靶向药物，改善免疫治疗效果。

  

（二）实验 / 分析设计、逻辑与结果

1. 泛癌队列与研究流程

• 设计逻辑：为确保研究结果的可靠性和普适性，采用多中心队列设计，同时整合循环代谢组学、组织转录组学、蛋白质组学及药物组学数据，形成 “现象 - 模式 - 本质” 的递进式分析框架。

• 具体设计：

• 队列 1（中心 1）：1998 名参与者，包括 1646 名癌症患者（20 种癌症类型）和 352 名健康对照，用于模型构建与内部验证。

• 队列 2（中心 2）：1167 名参与者，包括 915 名癌症患者（5 种癌症类型）和 252 名健康对照，用于外部验证。

• 整合 TCGA 数据库 17 种癌症类型的转录组数据、CPTAC 蛋白质组数据及 HPA 免疫组化数据，进行基因 - 蛋白表达验证。

• 结果：明确了研究的整体技术路线，奠定了多中心、多组学整合分析的基础，为后续生物标志物筛选、基因特征鉴定及药物预测提供了可靠的样本支撑。

2. 泛癌循环代谢生物标志物筛选

• 设计逻辑：代谢组学直接反映肿瘤病理状态的动态变化，通过对比癌症患者与健康对照的血浆代谢谱，筛选差异代谢物，挖掘泛癌保守的代谢特征。

• 具体设计：

• 采用 GC-MS 技术对血浆样本进行代谢物检测，通过主成分分析（PCA）评估组间分离效果。

• 采用独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验分析差异代谢物，以 FDR<0.05 和折叠变化（FC）>1.25 或 < 0.8 为筛选标准。

• 跨中心验证差异代谢物的一致性。

• 结果：

• PCA 分析显示癌症患者与健康对照的代谢谱存在显著分离，QC 样本聚类紧密，证明检测方法稳定可靠。

• 跨 20 种癌症类型的分析发现 3 个保守失调的代谢物：次黄嘌呤（hypoxanthine）在癌症患者中显著升高，半胱氨酸（cysteine）和丙酮酸（pyruvic acid）显著降低，这 3 种代谢物被确定为泛癌潜在循环生物标志物。

  

3. 代谢标志物驱动的机器学习预测模型

• 设计逻辑：基于筛选出的核心代谢标志物，构建机器学习模型，评估其泛癌诊断效能，解决临床泛癌筛查的精准性问题。

• 具体设计：

• 采用随机森林分类算法，以 3 个核心代谢标志物为输入特征，构建泛癌诊断模型。

• 通过 15 折交叉验证优化超参数，将队列 1 按 85%:15% 划分为训练集和内部验证集，队列 2 作为外部验证集。

• 采用 AUC、准确率、F1 分数、敏感性、特异性等指标评估模型性能，通过 SHAP 分析确定标志物的重要性。

• 结果：

• 模型在训练集（AUC=1.00）、内部验证集（AUC=0.955）和外部验证集（AUC=0.990）中均表现出优异的诊断效能，各癌症类型的 AUC 值介于 0.96-1.00 之间。

• SHAP 分析证实次黄嘌呤是模型中最具影响力的预测因子，其单独诊断的 AUC 值介于 0.89-0.99 之间，进一步验证了其核心生物标志物地位。

  

4. 嘌呤代谢相关基因的泛癌转录组图谱

• 设计逻辑：循环代谢物可能反映肿瘤组织的代谢活性，基于次黄嘌呤在嘌呤代谢中的核心地位，挖掘泛癌中失调的嘌呤代谢相关基因（PMRGs），并验证其蛋白表达及与肿瘤分子特征的关联。

• 具体设计：

• 从代谢图谱数据库中筛选 143 个嘌呤代谢相关基因，利用 TCGA 数据库 17 种癌症类型的转录组数据，通过 edgeR 包筛选差异表达基因（FDR<0.05，|log2FC|≥0.58）。

• 以在 17 种癌症中出现≥9 次为标准，确定核心 PMRGs，通过 CPTAC 蛋白质组数据和 HPA 免疫组化数据验证其蛋白表达。

• 采用 CIBERSORT 计算 22 种免疫细胞浸润比例，通过 ESTIMATE 包评估基质细胞水平、免疫水平和肿瘤纯度，分析核心 PMRGs 与免疫浸润、TMB、DNA 甲基化的相关性。

• 结果：

• 鉴定出 33 个核心 PMRGs，其中 26 个上调、7 个下调，部分基因（如 NME1、ATIC、PKM 等）的 mRNA 与蛋白表达水平一致。

• 免疫浸润分析显示：活化 CD4+T 细胞、M0 巨噬细胞、滤泡辅助 T 细胞和活化树突状细胞在肿瘤中富集；静息肥大细胞、单核细胞和静息 CD4 + 记忆 T 细胞在肿瘤中减少。

• 核心 PMRGs 与 TMB、DNA 甲基化无显著相关性，提示这些分子特征可能是共存的生物学状态而非因果关系。

5. 靶向嘌呤代谢的潜在药物预测

• 设计逻辑：基于核心 PMRGs 的基因特征，结合药物组学数据，预测能够干预嘌呤代谢重编程的潜在化合物，为泛癌治疗提供新的药物靶点。

• 具体设计：

• 从 DrugBank 和 cMap 数据库获取药物 - 转录组学、药物 - 蛋白质组学数据，以负标准化连接分数 <0 且 - fdr_q_nlog10>2 为筛选条件，预测靶向核心 PMRGs 的化合物。

• 基于代谢图谱数据库注释嘌呤从头合成和补救合成途径，明确药物与靶点基因的对应关系。

• 结果：

• 预测出多个潜在靶向药物，如 pelitrexol、bufexmac 靶向 GART；硫唑嘌呤（azathioprine）靶向 PPAT、IMPDH1 和 HPRT1；霉酚酸酯（mycophenolate-mofetil）靶向 IMPDH1 等。

• 阿司匹林（aspirin）被预测可通过靶向 PDE7A 抑制嘌呤补救合成，大麻二酚（cannabidiol）靶向 ADCY3，咖啡因（caffeine）靶向 PDE2A，为后续药物研发提供了方向。

  

（三）研究方法与目的总结

1. 队列构建与样本处理

2. 代谢组学分析

3. 机器学习模型构建

4. 药物预测分析

四、研究总结
本研究通过多中心、多组学整合策略，系统解析了泛癌中的代谢失调特征与嘌呤代谢的核心作用。首先通过血浆代谢组学筛选出次黄嘌呤、半胱氨酸和丙酮酸 3 个泛癌循环生物标志物，基于这些标志物构建的机器学习模型展现出极高的诊断效能，为泛癌早期筛查提供了可靠工具。其次，鉴定出 33 个核心嘌呤代谢相关基因，阐明了其与肿瘤免疫微环境及患者预后的关联，揭示了嘌呤代谢通过调控免疫细胞功能和免疫逃逸参与肿瘤发生发展的机制。最后，预测了一系列靶向嘌呤代谢重编程的潜在药物，为泛癌精准治疗提供了新的靶点和思路。研究不足之处在于外部验证队列癌种分布不均衡、缺乏功能实验验证因果关系等，未来需通过多中心、多癌种均衡队列验证及体内外实验，进一步完善嘌呤代谢在泛癌中的作用机制，推动相关靶向药物的临床转化。