Cancer Cell丨谁能从乳腺癌新药SHR-A1811中获益？空间图谱+AI给出答案

发表期刊：Cancer Cell

影响因子：44.5

发表时间：2025年4月

研究疾病：HER2阳性乳腺癌

样本类型：肿瘤样本（包括新鲜冷冻样本和福尔马林固定石蜡包埋样本）、外周血样本

样本数量：共60例患者

样本分组：激素受体阴性（HR-）亚组，激素受体阳性（HR+）亚组，病理完全缓解（pCR）组和非病理完全缓解（non-pCR）组

应用技术： 10x Xenium in situ、WGS、Bulk RNA-seq等

◎ 文章速览

1. HR-患者中，肿瘤里CD8⁺T细胞越多，SHR-A1811越可能完全缓解；

2. HR+患者中，HER2强阳性癌细胞“抱团”聚集，疗效差；均匀分布，疗效好；

3. 聚集型HR+肿瘤多为HER2-LUM亚型，可考虑联合CDK4/6抑制剂；

4. 用术前H&E+HER2切片结合AI模型，可准确预测ADC疗效（AUC≈0.9）。

研究背景

HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性强、预后差的乳腺癌类型，占所有乳腺癌的15%-20%。尽管近年来针对HER2的治疗取得了显著进展，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物（ADC），但仍有部分患者对这些治疗无响应或最终复发。新型ADC药物（如T-DXd）在HER2+、HER2低表达和HER2超低表达肿瘤中显示出显著疗效，但并非所有患者都能从中获益，且存在严重副作用的风险。因此，迫切需要疗效相关生物标志物和预测工具，以指导这些新型ADC的精准应用。本研究旨在通过多维分析（包括基因组、转录组和空间分析技术），识别与SHR-A1811治疗反应相关的生物标志物，以实现HER2阳性乳腺癌患者的精准治疗。

研究思路

研究结论

本研究通过对HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助治疗药物SHR-A1811的多维分析，揭示了影响治疗反应的关键空间决定因素。在激素受体（HR）阴性亚组中，研究发现肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs），尤其是细胞毒性T细胞的高比例与更好的治疗反应相关。而在HR阳性亚组中，HER2强阳性肿瘤细胞的聚集和紧密连接与较低的治疗反应率相关，这种分布模式与HER2管腔样（HER2-LUM）亚型相关，类似于HR+/HER2-乳腺癌的分子特征。

研究进一步通过计算病理学和Xenium单细胞原位检测技术，分析了肿瘤细胞与免疫细胞之间的空间相互作用。在HR阴性患者中，细胞毒性T细胞与肿瘤细胞的紧密相互作用是治疗反应的重要预测因素。而在HR阳性患者中，HER2强阳性肿瘤细胞的均匀分布与更好的治疗反应相关，而聚集分布则与非病理完全缓解（non-pCR）相关。

基于这些发现，研究团队开发了一个结合临床病理特征和病理图像的AI预测模型，能够有效预测SHR-A1811及其他新型抗体-药物偶联物（ADC）的治疗反应。该模型在训练集和测试集上均表现出较高的预测准确性，并在独立的ADC队列中验证了其性能。这些结果表明，该模型具有临床应用潜力，能够帮助识别最有可能从新型ADC治疗中受益的患者，从而推动精准医疗的发展。

研究意义

该研究通过多维分析技术，揭示了HER2阳性乳腺癌患者对新型抗体-药物偶联物（ADC）SHR-A1811的治疗反应机制。研究不仅发现了HR阴性患者中细胞毒性T细胞的浸润与治疗反应的关联，还揭示了HR阳性患者中HER2强阳性肿瘤细胞的空间分布对疗效的影响。这些发现为精准医疗提供了重要的生物标志物，有助于识别最有可能从SHR-A1811治疗中受益的患者。此外，研究开发的AI预测模型能够有效预测治疗反应，具有临床应用潜力。这些成果不仅推动了HER2阳性乳腺癌的精准治疗，还为其他类型乳腺癌的治疗策略开发提供了新的思路和工具，可能对改善患者的临床治疗和预后具有重大意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.017

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