脂肪族硝基化合物合成，从卤代烃取代到烯烃硝化

在探索高能燃料、绿色溶剂甚至创新医药分子的道路上，有一类看似基础却至关重要的结构单元不容忽视——那就是脂肪族硝基化合物（Aliphatic Nitro Compounds）。合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是利用卤代烃或磺酸酯等优质离去基团与亲核试剂（如亚硝酸盐，NO₂⁻）发生亲核取代（SN₂或SN1反应），高效引入硝基。此外，对具有活泼亚甲基的分子直接进行硝化、对烯烃的双键加成硝化（如硝卤化），以及特定胺类或肟类化合物的选择性氧化也能合成脂肪族硝基化合物。

1. 卤代烃/磺酸酯的硝基取代反应

卤代烃与亚硝酸盐（NaNO2，KNO2，AgNO2等）在极性非质子溶剂DMF或DMS0中或在相转移催化条件下反应，可以得到较好产率的硝基化合物。核心原理是 利用 NO₂⁻ 负离子（来自NaNO₂, KNO₂, AgNO₂等） 对卤代烃（R-X, X = Cl, Br, I）或磺酸酯（如对甲苯磺酸酯 R-OTs）中优选的离去基团（X或OTs⁻） 进行 亲核取代 (主要为SN₂反应，伯碳底物效果最佳)。通常反应伴有副产物亚硝酸酯的生成，需优化条件（如温度、试剂比例、金属盐选择）控制。

示例1：正丁基溴 → 1-硝基丁烷

示例2：对甲苯磺酸正辛酯 → 1-硝基辛烷

2. 含活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例

含活泼亚甲基的化合物（如活性亚甲基：-CH₂- 两侧连有强吸电子基团EWG，如苄基位、丙二酸酯、β-二羰基化合物等），在强碱（K/NH3, Na/NH3）的作用下生成稳定的碳负离子中间体，该碳负离子随后与硝基化试剂（如硝酸酯 R'ONO₂，尤以硝基甲烷CH₃NO₂作溶剂/试剂为常见） 发生亲电取代或加成-消除，得到硝基化合物。

示例3：丙二酸二乙酯→ 硝基丙二酸二乙酯

丙二酸二乙酯（diethyl malonate）的亚甲基（-CH₂-）因受两个强吸电子酯基（-COOEt）影响，氢原子酸性增强（pKa ~13），易被碱（如叔丁醇钾，KOtBu）拔除形成稳定的碳负离子（enolate）。

硝基三氟甲磺酸酯（nitronium trifluoromethanesulfonate, NO₂OTf）在此作为强亲电硝化试剂，提供硝基正离子（NO₂⁺）。碳负离子作为亲核试剂进攻NO₂⁺，完成C-N键形成，生成硝基丙二酸二乙酯（diethyl nitromalonate）。

根据1984年Hakimelahi等人的报道（Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 906-915），该反应在THF中以KOtBu为碱，硝基三氟甲磺酸酯为硝化剂，产率为40%。这进一步验证了该反应属于活泼亚甲基的直接硝基化。

3. 胺和肟的氧化反应示例

胺的氧化，特别是肟的氧化，是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段。因为肟可以方便地由醛酮和羟胺制得，这是由醛酮合成硝基化合物的有效的方法，该反应核心原理是将醛或酮衍生的 肟 (R₁R₂C=NOH) 氧化为相应的 硝基化合物 (R₁R₂C=NO₂) ，常用的氧化剂有过酸、臭氧、Oxone，高锰酸钾，高硼酸钠，次氯酸。胺和肟的氧化反应特别适用于从醛酮制备α-硝基取代的仲脂肪族硝基化合物（叔硝基化合物在此不适用），是经典醛酮羰基转化的巧妙延伸。

示例4：环己酮肟 → 1-硝基环己烷

4. 烯烃硝化反应示例

烯烃直接硝化生成共轭硝基取代烯烃，是合成脂肪族硝基化合物的有效方法，其核心原理是将硝基官能团直接加成或加成-消除到烯烃双键上，主要生成 稳定的β-硝基取代烯烃 (R-CH=CH-NO₂)。常用的有NO，N2O4，NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 等多种体系。共轭硝基取代烯烃本身是重要目标分子或合成子（如Michael受体、Diels-Alder反应参与物）。后续可通过氢化将烯烃饱和，得到饱和伯/仲硝基烷烃。值得注意的是，共轭硝基取代烯烃常归类为“含脂肪族硝基的不饱和化合物”或芳族硝基烯，但其制备途径在此体系至关重要。

示例5：苯乙烯 → (E)-β-硝基苯乙烯

脂肪族硝基化合物的合成方法多样，每种方法都有其适用范围和优缺点。直接硝化法适用于简单烷烃和烯烃的硝化，但选择性和反应条件有待优化；卤代烷的硝基取代反应因条件温和、选择性高，成为合成脂肪族硝基化合物的常用方法；醛、酮的缩合反应则在多官能团化合物的合成中具有优势。在实际应用中，需根据目标化合物的结构、原料的可得性及反应条件等因素，选择合适的合成路线。随着有机合成化学的发展，新的催化剂和反应技术不断涌现，将进一步推动脂肪族硝基化合物合成方法的创新与优化，为其在各领域的应用提供更有力的支撑。