CosMx文献分享—滑膜组织髓样树突状细胞亚群在健康和类风湿关节炎中表现出不同的组织生态位定位和功能

作者，Evil Genius

不受天磨非好汉，不遭人妒是庸才，大家选择了科研道路，无论外界如何干扰，都要坚定不移的往前走。

今天我们分享文献

知识积累

目前的类风湿关节炎（RA）治疗不能恢复免疫耐受。

风湿性关节炎（RA）是一种炎症性关节疾病，伴有全身性合并症，由免疫耐受破坏引起。1靶向治疗的进展改变了RA的治疗方式。然而，40%的RA患者仍未达到持久的疾病缓解或免疫稳态的恢复状态。10%-20%的类风湿性关节炎患者实现了无药物缓解，这证明了致病性先天性炎症反应和适应性反应可以受到内源性抑制。

树突状细胞（Dendritic cells，DCs）可以重置适应性免疫应答，恢复免疫耐受。因此，鉴定DC表型及其从外周血（PB）向滑膜组织（ST）的迁移有助于阐明其在免疫耐受和病理学中的作用。PB DC群包括浆细胞样DC（pDC）和常规DC（cDC）。疾病组织的功能性DC图谱提供了对离散DC亚群及其组织表型状态的致病作用的深入了解。

结果1、ST含有髓样DC的不同表型cluster

为了鉴定健康和离散疾病状态中的DC亚群及其功能组织表型（cluster），对来自健康供体（n = 7）、active RA（n = 18）和持续疾病缓解中的RA（n = 9）的ST活检的所有细胞或CD 45 pos细胞进行scRNA-seq和转录组和蛋白表位测序的细胞index（CITE-seq）。

RNA velocity推断DC细胞的发育轨迹（CellRank）。

结果2、健康ST包含AXL^pos DC2 cluster。

细胞亚群的识别是大家的必修课。

健康ST由表现出可能对维持局部免疫耐受性至关重要的致耐受性特征的常驻AXL^pos DC2 cluster构成

结果3、active RA的ST富集iDC3

ST during RA pathology is enriched in iDC3 phenotypic clusters that resolve in remission RA。

结果4、active RA的ST在LAMP3^posCCR7^posDC2 cluster中富集。

active RA滑膜含有免疫原性mReg DC cluster，其通过高度活化的CCR7^pos MIR155^pos中间阶段与浸润性DC 2区分。

结果5、不同的髓样树突状细胞定位于不同的ST niche。

细胞的niche定位与T细胞的相互作用。

不同niche的定义。

ST-DC亚群表现出组织生态位特异性分布，表明在调节适应性免疫中具有不同的局部功能。

结果6、RA ST中DC和T细胞亚群生物学的整合

T细胞与DC细胞的相互关联分析。

1、分析细胞状态（分子水平）

2、分析细胞邻域（niche水平）

结果7、mReg DC2与ST淋巴生态位中的初始T细胞相互作用

总之，CCR 7 pos（mReg/MIR 155 pos）DC而不是其他DC亚群与淋巴生态位中的初始T细胞相互作用。尽管这些T细胞占滑膜中总T细胞群的不到5%，但它们完全位于该生态位中。另外，mReg DC的调节基因程序可能是它们与Treg细胞的强相互作用的基础，作为免疫应答诱导的负反馈机制的一部分。

结果8、ST-iDC 3激活滑膜增生衬里层中的CCL5^pos Tem和CCL5^pos Tph细胞

结果9、PB iDC3s的炎症特征预测缓解期RA的疾病发作

为了评估不同ST-DC亚群对关节病理学启动的贡献，在停药后疾病发作的人类模型中检查了其血液前身的表型。

关键的方法部分

单细胞部分

CosMx空间分析部分

niche与共定位分析

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