化疗新突破：让“冷”肿瘤变“热”，唤醒免疫系统的抗癌潜能

在肿瘤治疗的世界里，有一种令人头疼的癌症类型叫“免疫冷肿瘤”——它们就像躲在暗处的敌人，悄无声息地逃避免疫系统的监视。尤其在结直肠癌（CRC）中，这种“冷”状态常见于95%以上的患者，使得免疫疗法效果甚微。但一项最新研究带来了希望：两种老牌化疗药物的组合，顺铂和替莫唑胺，竟然能唤醒这些“沉睡”的免疫战士，让它们重新识别并攻击癌细胞。

“化学联姻”激发超突变反应

研究人员通过动物模型发现，顺铂和替莫唑胺的联合治疗，不仅能杀死癌细胞，还会让肿瘤自身发生“超突变”——也就是说，癌细胞的DNA突变数量大幅增加。这些突变产生了大量新的“肿瘤特异性抗原”，就像是癌细胞身上突然冒出的“红色警报标志”，使得免疫系统能更容易识别并攻击它们。

更妙的是，这种突变不是杂乱无章的，而是带有顺铂和替莫唑胺各自特有的“突变签名”，也就是说，能明确追溯这些变化来自于这两个药物的组合作用。

打开免疫“天窗”

实验显示，这种药物组合引起的“突变风暴”不仅在结直肠癌模型中有效，在乳腺癌模型中也奏效。当研究人员将这种治疗过的癌细胞注射进免疫正常的小鼠体内时，居然有高达75%的小鼠完全没有长出肿瘤。这意味着，治疗后癌细胞的“面目”已彻底改变，被免疫系统迅速识别并清除。

进一步的实验还发现，这种治疗诱导的免疫反应由CD8+ T细胞主导，这类细胞是免疫系统中的“特种兵”，专门识别并杀死异常细胞。更惊人的是，一旦小鼠清除了这些经过处理的癌细胞，它们的免疫系统似乎“记住”了这个敌人——即使再次遇到未经治疗的癌细胞，也能迅速出动防御。

免疫环境也被重塑

除了让癌细胞变得“可识别”，顺铂+替莫唑胺的组合还能对肿瘤周围的免疫环境进行“整顿”。研究人员发现，经过两轮治疗后，小鼠肿瘤内的天然杀伤细胞（NK细胞）数量大增，尤其是具备杀伤力的类型；而有“劝架”功能、常让免疫系统放过癌细胞的M2型巨噬细胞明显减少。这种免疫微环境的改变就像“吹响了冲锋号”，为后续免疫攻击铺平了道路。

更令人鼓舞的是，当这两种药物与目前广泛应用的免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联合使用时，部分小鼠体内的肿瘤完全消失，并保持无瘤状态超过100天——这在动物实验中是非常罕见的持久疗效。

FOLFOXIRI黯然失色

FOLFOXIRI（三药联合，包括5-FU、奥沙利铂和伊立替康）是目前结直肠癌中较常用的强化化疗方案。但在这项研究中，FOLFOXIRI并未像顺铂+替莫唑胺那样引发显著的突变累积，也没能激发有效的免疫识别和攻击，效果平平。

这意味着，在免疫增强的角度，FOLFOXIRI可能“用力方向不对”，而顺铂+替莫唑胺的组合则像精准打击的导弹，既造成足够DNA损伤，又触发免疫警报。

对未来治疗的启示

目前仅有不到5%的晚期结直肠癌患者能从免疫疗法中获益，大多是因为他们肿瘤中天然存在MMR缺陷（即DNA修复系统损坏）。但这项研究提示，通过药物组合人工制造“突变高峰”，也能让免疫系统重新参与战斗。

虽然这项研究仍处于动物实验阶段，离真正用于临床还需更多验证，但它为一种新的治疗策略提供了坚实的科学基础：先用顺铂+替莫唑胺组合“激活”癌细胞的免疫原性，再辅以免疫检查点抑制剂进行精准打击。

正如研究者所说：“我们不只是想杀死癌细胞，而是要唤醒身体内沉睡的战士。”未来，如果这一策略成功进入临床，它将可能彻底改变“冷肿瘤”难以治疗的局面，让更多患者获得免疫系统的支持与守护。

参考文献：

Vitiello P P, Rousseau B, Chilà R, et al. Cisplatin and temozolomide combinatorial treatment triggers hypermutability and immune surveillance in experimental cancer models[J]. Cancer Cell, 2025.