一、基础性质

英文名称：Neuropeptide Y；NPY；YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY-NH₂ peptide

中文名称：神经肽 Y；36 肽神经调节肽

多肽序列：H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂

单字母序列：H-YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY-NH₂

等电点（pI）：理论值 7.0-7.5（含 6 个碱性氨基酸 Lys、Arg、His，5 个酸性氨基酸 Asp、Glu，整体呈近中性）

分子量：约 4271.75 Da

分子式：C189H285N55O57S

外观与溶解性：白色粉末，纯度≥98%；易溶于水、PBS 缓冲液（pH 7.0-7.4），微溶于甲醇、乙醇，不溶于氯仿、乙醚等非极性溶剂；水溶液浓度达 1 mg/mL 时无聚集、无浑浊，稳定性良好。

稳定性：-20℃干燥避光条件下可保存 24 个月以上；水溶液在 4℃下稳定 7 天，37℃生理条件下半衰期约 6 小时；C 端酰胺化修饰可抵抗羧肽酶水解，但由于序列较长，易被内肽酶降解，体内半衰期较短。

结构式：

二、核心生物活性与作用机理

1. 核心生物活性

NPY 主要通过激活不同亚型的 Y 受体，调控下游信号通路，发挥多方面的生物学功能，具体活性表现为：

强效食欲刺激：通过激活下丘脑的 Y1 和 Y5 受体，促进食欲，增加食物摄入，同时减少能量消耗，导致体重增加，是体内调控能量平衡的关键神经肽。

心血管功能调节：在中枢神经系统中，激活 Y1 受体可升高血压、减慢心率；在外周组织中，可收缩血管平滑肌，增加外周血管阻力，参与血压稳态的维持。

神经内分泌调控：调控下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴的功能，促进促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇的分泌；同时影响生长激素、甲状腺激素等多种激素的释放，维持内分泌稳态。

情绪与行为调节：在中枢神经系统中，NPY 水平与焦虑、抑郁等情绪相关，补充 NPY 可减轻焦虑样行为，发挥神经保护作用；同时参与学习记忆过程的调控。

代谢稳态调节：促进脂肪细胞的增殖和分化，增加脂肪储存；抑制胰岛素分泌，降低胰岛素敏感性，参与糖代谢和脂代谢的调控。

2. 作用机理

NPY 的生物活性基于与不同亚型 Y 受体的特异性结合及下游 G 蛋白介导的信号通路调控，具体机制如下：

受体识别与激活

NPY 的 C 端疏水核心区嵌入 Y 受体的疏水结合口袋，Tyr 的芳香环与受体的芳香族氨基酸形成 π-π 堆积作用；N 端 Tyr 残基参与受体的初始识别，C 端酰胺化修饰增强与受体的结合特异性。

结合不同亚型的 Y 受体后，主要激活与受体偶联的Gi/o 蛋白，部分亚型可激活 Gq 蛋白。

2.下游信号通路激活

Gi/o 蛋白介导通路（主要）：抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内 cAMP 水平，进而激活钾通道（K⁺），抑制钙通道（Ca²⁺）；在食欲调控中，该通路可抑制下丘脑的食欲抑制神经元（如阿黑皮素原神经元），激活食欲促进神经元，从而刺激食欲；在血管平滑肌细胞中，可导致细胞超极化，血管收缩。

Gq 蛋白介导通路（次要）：激活磷脂酶 C（PLC），催化生成 IP₃和 DAG，IP₃诱导胞内钙库释放 Ca²⁺，DAG 激活蛋白激酶 C（PKC）；该通路主要参与脂肪细胞的增殖和分化调控，促进脂肪储存。

食欲调控的核心机制：NPY 通过激活下丘脑弓状核的 Y1 和 Y5 受体，抑制阿黑皮素原（POMC）神经元的活性（POMC 神经元可分泌 α- 黑素细胞刺激素，抑制食欲），同时激活刺鼠色蛋白相关肽（AgRP）神经元的活性，从而协同促进食欲，增加食物摄入。

三、应用领域与原理

1. 主要应用领域

代谢性疾病研究：用于肥胖、2 型糖尿病等疾病的发病机制研究，探索 NPY-Y 受体信号通路在能量代谢中的调控作用，开发靶向 Y1、Y5 受体的食欲抑制药物。

心血管疾病研究：作为工具肽，研究高血压、心力衰竭等疾病的病理机制，评估 NPY 在血管收缩和血压调控中的作用，开发靶向 Y 受体的心血管治疗药物。

神经系统疾病研究：用于焦虑症、抑郁症、脑缺血等疾病的模型研究，探索 NPY 的神经保护和情绪调节作用，开发用于神经系统疾病治疗的 NPY 类似物。

肽类药物开发：作为先导肽，通过化学修饰（如环化、PEG 化、氨基酸替换）增强其体内稳定性和受体亚型选择性，开发长效、高特异性的 Y 受体激动剂或拮抗剂。

2. 应用原理

代谢性疾病研究原理：在肥胖动物模型中，给予 NPY 后检测食物摄入量、体重变化及脂肪组织代谢相关基因的表达水平，解析 NPY-Y 受体通路在肥胖发生发展中的作用机制；同时，以 NPY 为工具，筛选可阻断 Y1、Y5 受体的拮抗剂，用于肥胖治疗。

心血管疾病研究原理：在高血压动物模型中，检测血浆 NPY 水平与血压的相关性；通过体外血管环实验，评估 NPY 对血管收缩的调控作用，明确其在高血压发病中的作用。

神经系统疾病研究原理：在焦虑症动物模型中，中枢给予 NPY 后检测动物的焦虑样行为变化，结合神经细胞凋亡检测，评估其神经保护和抗焦虑作用；同时，开发 NPY 类似物，用于脑缺血后的神经损伤修复。

药物开发原理：基于 NPY 的结构特征，通过氨基酸替换增强对特定 Y 受体亚型的选择性（如针对 Y5 受体的拮抗剂）；通过 PEG 化修饰延长体内半衰期，开发具有临床应用价值的靶向药物。

四、研究进展

受体亚型选择性优化：通过氨基酸定点突变实验证实，N 端的 Tyr 和 C 端的 Tyr-NH₂是维持受体结合活性的关键位点；将中间区域的酸性氨基酸替换为碱性氨基酸后，可显著增强对 Y5 受体的选择性，降低对 Y2 受体的结合活性。

长效类似物开发：对 NPY 进行 N 端 PEG 化修饰（分子量 10 kDa），修饰后的肽段体内半衰期从 6 小时延长至 48 小时，在肥胖小鼠模型中，食欲刺激作用持续时间显著长于天然 NPY。

Y 受体拮抗剂开发：基于 NPY 的结构，设计合成了一系列 Y1 和 Y5 受体拮抗剂，其中化合物 NPY-Anti-1 对 Y5 受体的抑制常数（Ki）为 3×10⁻¹⁰ mol/L，在肥胖小鼠模型中，可显著减少食物摄入量，降低体重，且无明显副作用。

神经保护应用探索：研究发现，在脑缺血大鼠模型中，中枢给予 NPY 可显著减少脑梗死面积，降低神经细胞凋亡率，改善神经功能缺损；其机制与激活 Y2 受体，抑制炎症反应和氧化应激有关。

五、相关案例分析

食欲刺激案例：在小鼠食欲实验中，中枢给予 1 nmol/L 的 NPY 后，小鼠在 24 小时内的食物摄入量增加 50%，体重增加 10%；给予 Y5 受体拮抗剂后，食物摄入量恢复至基础水平，证实其食欲刺激作用依赖 Y5 受体激活。

肥胖治疗案例：在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，每日腹腔注射 Y1/Y5 受体双重拮抗剂（NPY-Anti-2），连续 8 周后，小鼠的食物摄入量减少 30%，体重降低 20%，脂肪组织重量减少 40%，且胰岛素敏感性显著提升。

神经保护案例：在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中，缺血后 30 分钟中枢给予 NPY，可使脑梗死面积缩小 40%，神经细胞凋亡率降低 50%；检测发现，缺血区域的炎症因子（如 TNF-α、IL-6）水平显著降低，氧化应激标志物（如 MDA）水平降低 30%，证实其具有显著的神经保护作用。