乳化搅拌法——“搅”出万能微球！

从缓释药物到高级化妆品，再到功能性食品，微球技术正悄然改变着我们的生活。而在众多制备方法中，乳化搅拌法凭借其“简单粗暴”又潜力巨大的特点，成为实验室和工厂里的常客。

核心原理：乳化搅拌法的核心，就在于强力打破这种分层，让原本不相溶的两相（通常是分散相和连续相）在搅拌下形成微小的液滴（乳液），再将这些小液滴固化，最终得到固体微球。

1. 分散相和连续相的选择

分散相选择：如果制备的材料需要溶剂溶解或需要溶剂形成一定的孔道，选择合适的溶剂对微球的制备具有重要影响。需要考虑溶剂对目标物的溶解性、溶剂的沸点、冰点等因素。

连续相选择：除了连续相需和分散相的不互溶之外，仍需考虑一些因素。

分散相和连续相的体积比：乳化过程中，分散相和连续相的体积比例也对微液滴粒径、乳液稳定性等有重要的影响。当分散相体积占比过高时，容易出现破乳、聚集等问题。所以合适的分散相和连续相比例也是乳化搅拌制备微球的关键因素之一。一般来说，如果制备的微粒粒径较小，则分散相比例需要更低。在设计操作中，分散相占比在10%-20%是相对安全的区域。如需减少连续相占比，可以在保证微球工艺稳定的情况下，进行优化。

2. 乳化剂的选择：

乳化剂就像一个和事佬，它有一只“亲水手”（喜欢水）和一只“亲油手”（喜欢油）。它站在油和水的中间，左手拉着水，右手拉着油，防止它们“打架”，迫使它们均匀地混合在一起，形成稳定的乳液。

乳化剂在搅拌乳化中的作用主要有2个方面：

降低界面张力：降低分散相和连续相截面之间的张力，更易形成稳定的液滴。

界面保护层：在分散相液滴和连续相之间形成一道物理屏障或提供表面电荷排斥作用，防止液滴碰撞聚集。

一般的乳化剂的选择需要根据多方面因素来决定：

HLB值：选择的参考值，

HLB值低 (3-6)：亲油性强，适用于油包水型乳液。

HLB值高 (8-18)：亲水性强，适用于水包油型乳液

在连续相中的溶解或分散情况：一般乳化剂的用量是在连续相的10%以下，有些体系甚至会低于1%，但仍需考虑乳化剂在对应连续相溶剂中的溶解性，如果不匹配，可能出现乳化效果不好或无法溶解的情况。同时也需要考虑溶解温度和连续相沸点之间的高低关系。

乳化剂的复配：当一种乳化剂不能到达良好的乳化效果时，将不同HLB值、不同类型的乳化剂混合使用，可能会有更好的效果。复配后的HLB值计算如下：

HLB复配 = （w₁×HLB₁） + （w₂×HLB₂） + … + （wₙ×HLBₙ）

w₁、w₂…wₙ 是各乳化剂的质量分数（总和为 1 或 100%）。

HLB₁、HLB₂…HLBₙ 是各单一乳化剂的已知 HLB 值

仅适用于非离子型乳化剂复配，离子型与非离子型复配时，需考虑电荷相互作用，计算结果仅作参考。

3. 稳定剂的选择：

除了乳化剂，在乳化搅拌制备微球中还有一类非常重要的添加物质被称为稳定剂。它们不直接降低界面张力，而是通过改变乳液连续相（通常是水相）的物理性质或通过空间位阻、静电排斥等机制来显著提高乳液的动力学稳定性。常用的稳定剂种类如下：

增稠剂：一般是高分子材料，主要通过提升连续相粘度，降低液滴运动速率，长链结构阻隔液滴之间碰撞的作用，提升乳化过程中液滴的稳定性。常用的有纤维素衍生物、合成高分子如聚乙烯醇等。

颗粒稳定剂（Pickering稳定剂）：利用微纳米级的固体颗粒在油水界面上吸附，形成一层坚固的物理屏障。常用的颗粒有二氧化硅（亲水或疏水改性）、黏土矿物（如蒙脱土、高岭土）、金属氧化物（如 TiO₂、Fe₃O₄、ZnO）、碳酸钙（CaCO₃）、磷酸钙等。

表面电荷调节：通过加入电解质或调节pH，使液滴表面带上更强或更稳定的电荷，增大Zeta电位的绝对值，从而增强液滴间的静电排斥力，减少液滴碰撞，提升乳液稳定性。常用的有磷酸盐、柠檬酸盐等。

需要注意是，合理的使用可以提升乳液稳定性，错误的电解质添加（如高浓度反离子）会导致电荷中和，引发絮凝或破乳。

4. 搅拌——影响微球性能的关键

搅拌的方式、时间等因素是决定微球的大小、均匀性、负载率等性能的关键。主要的影响有以下几个方面：

搅拌速度：搅拌速度是控制微球粒径最直接和有效的手段，一般来说一般来说，速度越快，剪切力越大，形成的液滴越小，最终得到的微球就越小。 反之，速度慢，粒径大。

搅拌桨类型：搅拌桨的结构、大小都会对最终微球的效果有直接影响，不同类型的搅拌桨，其带来的剪切效果也不同。在进行微球制备时，可根据物料的特性、所需的微球指标等情况进选择，一般来说，桨叶越大，剪切力越强，微球粒径越小。常见搅拌桨类型和结构如下图：

一些特殊的制备场景中，根据实际情况，搅拌桨需要进行特定的设计和加工，才能满足微球的制备要求。

搅拌时间：不同的材料和制备需求，在乳化过程中搅拌时间也不相同。一般情况下，形成稳定的乳液或所需微液滴的粒径，需要经过一段时间（几分钟到几个小时不等）的持续搅拌和观察。时间太短，可能粒径分布较宽或者稳定性差。有一些微球在乳化完成后，后续固化过程中仍需要持续的搅拌。

5. 固化：

固化是指乳液中的微液滴变成固态微球的操作。因为乳化搅拌的方式普遍性，所以固化的方式和材料的特性具有很大的关联性。如温敏相变的材料可通过温度的调控形成微球，一些材料可以通过持续搅拌和温度控制，让微液滴中的溶剂挥发，形成微球。还有一些材料需要进一步的化学或物理交联过程，才能形成稳定的微球。

6. 优势和劣势

优势：

  原理简单，操作直观： 易于理解和上手。

  设备要求相对低，成本可控： 通用性强，初始投资和运行成本有竞争力。

  适用材料广泛： 多种合成/天然聚合物、脂质等均可应用。

  良好的工业化放大潜力： 具备大规模生产的基础，放大过程相对成熟。

  粒径范围较宽： 通过参数优化，可制备几微米到几百微米的微球。

劣势：

  粒径分布可能较宽： 相比新型的乳化技术，粒径均一性控制难度更大。

  工艺参数较多： 搅拌速度、时间、体积、温度等参数需要系统优化才能获得理想产品。

  批次间差异： 实验室到工业放大或不同批次的微小操作条件的变化，都可能导致批次间重复性不佳。

  复杂形貌结构微球制备有限： 微球复杂形貌或结构，乳化搅拌法制备的难度较大，或控制条件比较苛刻。

总之，乳化搅拌法，以其独特的简单性、灵活性和经济性，仍然是微球制备领域使用最广的技术之一。尽管在追求极致均一性和放大控制上存在挑战，但它强大的工业化基因和不断优化的工艺技术，使其成为连接实验室创新与规模化生产的坚实桥梁。