《Nature》重磅发布：VG161 溶瘤病毒引领肝癌治疗新变革

  肝细胞癌（HCC）是全球范围内严重的恶性肿瘤之一，预后极差，5 年生存率约为 18%。尽管靶向药物和免疫疗法取得了一定进展，但二线治疗失败后的治疗选择仍然有限。为此，研究人员开展了一项关于 VG161 溶瘤病毒的 1 期临床试验，旨在评估其在难治性肝细胞癌患者中的安全性和疗效。

VG161 溶瘤病毒

  VG161 是一种经过基因工程改造的单纯疱疹病毒（HSV），能表达 IL-12、IL-15、IL-15Rα 和 PD-1-PD-L1 阻断融合蛋白，旨在增强抗肿瘤免疫反应。与之前的研究相比，VG161 在病毒骨架上进行了修饰，如删除 ICP34.5 基因，以增强其安全性和肿瘤细胞选择性。

临床试验设计

  这项 1 期临床试验在三个中心进行，共招募了 44 名接受过标准全身治疗但病情进展的晚期原发性肝癌患者。试验分为剂量递增（11 名患者）和剂量扩展（33 名患者）两个阶段，主要评估 VG161 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，以及对免疫景观和治疗效果的影响。

招募患者基本情况

  作者展示了招募患者的基本情况，包括患者的治疗反应和治疗时间线（图1）。研究结果显示，VG161 在不同剂量水平下均表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），也未达到最大耐受剂量。这表明 VG161 具有较好的安全性和耐受性，为进一步的临床研究奠定了基础。

图1：基于 mRECIST 的治疗反应

治疗效果显著

  在可评估的 40 名 HCC 患者中，7 名患者达到部分反应（PR），17 名患者病情稳定（SD），客观反应率（ORR）为 18.92%，疾病控制率（DCR）为 64.86%。Fig.2 展示了治疗后肿瘤显著缩小和坏死的现象。这些结果表明 VG161 在治疗难治性 HCC 方面具有较好的疗效，为患者带来了新的希望。

图2：有反应的患者的代表性肿瘤反应数据

生存期明显延长

  生存分析显示，中位无进展生存期（PFS）为 2.8 个月，总生存期（OS）为 9.4 个月。Fig.3 展示了患者的生存期数据，表明 VG161 治疗能够显著延长患者的生存期。这一结果对于晚期肝细胞癌患者来说无疑是一个巨大的鼓舞，提示 VG161 有望成为一种有效的治疗选择。

图3：从基线开始的Kaplan-Meier曲线

肿瘤微环境重塑

  VG161 治疗后，患者血液中淋巴细胞亚群、血浆细胞因子和 T 细胞免疫标记发生显著变化，表明免疫系统被激活。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、单细胞 T 细胞受体测序（scTCR-seq）和单细胞 B 细胞受体测序（scBCR-seq）分析显示，治疗后肿瘤微环境中的免疫细胞组成发生改变，NK 细胞 - T 细胞和髓系细胞比例增加，上皮细胞和成纤维细胞比例减少。Fig.4 展示了肿瘤微环境中的免疫细胞组成变化，表明 VG161 能够重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

图4：VG161治疗后的肿瘤微环境（TME）免疫景观变化

   综上所述，这项 1 期临床试验展示了 VG161 溶瘤病毒在难治性肝细胞癌治疗中的良好安全性和初步疗效。未来，研究人员将继续开展更大规模的临床试验，进一步验证 VG161 的疗效和安全性，为肝细胞癌患者带来新的治疗选择。